大连医科大学附属第一医院肿瘤内科的刘基巍教授在本次CSCO长春站学术会上，从分子靶向药物相关概念、不同靶点的药物分类、靶向药物应用策略、今后的展望等多个层面系统地阐释了“肿瘤分子靶向药物应用的策略”。

近年来，随着吉非替尼、厄洛替尼、贝伐单抗、西妥昔单抗等分子靶向药物在临床上的应用，及其在部分肿瘤患者中显示出的显著疗效，使肿瘤的分子靶向治疗越来越成为人们关注的热点问题。

首先，细胞信号传导通路图总是让人们联想到纵横交错的地铁线路，而肿瘤信号传导网络的复杂程度更是超出了人们的想象。那么作用于信号传导通路上的某个位点的分子靶向药物治疗有什么特点呢？概括起来说包括四个方面：它属于病理生理治疗，封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程；这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点，主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定作用；临床药理学方面，I期临床试验研究无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；应用分子靶向药物具有特定的患者，肿瘤的分子标记(Marker) 尤为关键。

其次，靶向药物的分类也不同于常规化疗药物。分子靶向药物按化学结构可以分为：单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂。按作用靶点可以分为：EGFR抑制剂（Erbitux、Gefitinib、Erlotinib）、VEGF抑制剂（Sunitinib、Sorafenib、Thalidomide、Bevicizumab）、蛋白酶抑制剂（Bortezomib）、Src抑制剂（Dasatinib）、PDGF抑制剂（Imatinib）、mTor抑制剂（RAD001）等。

结构不同的单克隆抗体与小分子酪氨酸激酶抑制剂有很大的区别，具体在于：单抗与受体结合，选择性高、特异性强，给药途径为静脉给药，半衰期长，可以下调受体水平，并介导免疫反应（ADCC/CDC）。不过，其肿瘤穿透力差，副反应主要表现为过敏/HACA。小分子酪氨酸激酶抑制剂可拮抗多种受体，选择性低，多口服给药，半衰期短，故需每天应用，不能下调受体水平和介导免疫反应。对肿瘤穿透力强，主要副反应为腹泻/皮疹。

目前，临床应用的按不同靶点分类的靶向药物以EGFR为靶点的药物为主：抗EGFR单克隆抗体为Cetuximab（Erbitux），酪氨酸激酶抑制剂主要有Erlotinib 和Gefitinib。

以抗肿瘤血管生成为靶点的药物分为直接抑制血管生成药物和间接抑制血管生成药物（抗VEGF）。上市的直接抑制血管生成药物有恩度(Endostar，通用名：重组人血管内皮抑制素注射液)，沙利度胺；间接抑制血管生成药物有贝伐单抗(Avastin，人源化化IgG1单克隆抗体)，酪氨酸激酶抑制剂有多吉美(Nexavar)和索坦(Sutent)。

靶向药物临床应用策略依据目前实际应用情况，可以归纳为5个方面：

策略1:单独应用酪氨酸激酶抑制剂(TKI) ，主要体现在治疗传统放、化疗抗拒的肿瘤，如胃肠道间质肿瘤(GIST) -格列卫（伊马替尼），肾细胞癌-多吉美（索拉菲尼）、索坦（苏尼替尼），肝细胞癌-多吉美；化疗失败的二线治疗（或挽救治疗），如NSCLC-易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼)，GIST格列卫耐药-索坦；非小细胞肺癌一线治疗（EGFR突变）。

策略2:实验表明：EGFR过度表达使肿瘤对放疗敏感性下降，应用EGFR TKI（易瑞沙）或EGFR单克隆抗体（爱必妥）可以使动物实验肿瘤对放疗敏感性增强，临床试验正在进行中。

抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压的作用。

还有研究表明，放疗能够增加VEGF表达，产生放射抗拒，更支持了放疗与抗血管生成治疗联合的必要性。

策略3: 单克隆抗体+化疗，用于乳腺癌（赫赛汀联合化疗治疗）、大肠癌（贝伐单抗联合化疗一线治疗）、非小细胞肺癌（贝伐单抗联合化疗）、恶性淋巴瘤；抗肿瘤血管生成药物+化疗，用于多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌。

策略4:贝伐单抗(Bevacizumab)与一种小分子的EGFR抑制剂特罗凯(erlotinib)联合应用，显示出强有力的肿瘤生长抑制效应。如：Bevacizumab联合Erlotinib治疗复发NSCLC。

策略5:多靶点药物为络氨酸激酶抑制剂，目前上市药物有索坦（Sutent），多吉美（Nexavar）。多吉美作用抗EGFR及VEGF，治疗转移性肾细胞癌及肝细胞肝癌，取得较好的效果。Lapatinib作用EGFR和HeR-2的靶点，目前治疗Her2阳性耐Herceptin转移性乳腺癌取得了良好的疗效。索坦作用于PDGF、VEGF及Kit，治疗转移性肾细胞癌、及耐格列卫GIST，取得较好的效果。

最后，靶向治疗药物的展望是从如何找到优势人群，以及分子靶向治疗药物疗效评价标准两个层面进行探讨。

展望-1 如何找到优势人群？

从临床特征的角度：1）EGFR TKI：女性、亚裔、不吸烟、腺癌。2）皮疹：EGFR靶向药物的疗效（Trust、Flex试验)。如：特罗凯二线治疗NSCLC，OS与皮疹的呈正相关。

从基因检测的层面：1）找靶点：C-Kit（GIST/恶性黑色素瘤），Her-2（乳腺癌、胃癌）。2）预测因素（Predict biomarker)：非小细胞肺癌EGFR突变者应用TKI，大肠癌Kras突变是EGFR单抗负性因素(CRYSTAL试验)，基因突变位点9、11者可以应用格列卫治疗GIST。

展望-2 分子靶向治疗药物疗效评价标准

在分子靶向药物治疗的疗效评价中，传统的WHO与RECIST疗效评估标准受到挑战。仅从治疗后肿物大小的变化判定靶向药物治疗的疗效无疑是片面的，不能客观地体现疗效。随着CT、FDG-PET等检测手段在临床上应用的普及，将肿瘤的大小与密度、结构与代谢活性结合起来，综合考虑的疗效评价体系开始受到关注。如CT评价疗效改良标准（Choi标准），在原有的肿瘤大小改变的基础上，加入了肿瘤密度的变化。

疗效定义CR所有病灶消失，无新发病灶PR肿瘤缩小≥10%，或肿瘤密度（Hu）减少≥15%无新发病灶，非靶病灶无明显进展SD非CR/PR/SD肿瘤相关症状无进展PD肿瘤增大≥10%，肿瘤密度（HU）未达PR出现新发病灶，肿瘤内出现新结节或结节增大。

有学者曾经采用RECIST与Choi标准分别对伊马替尼治疗间质瘤的TTP进行分析，结果发现采用Choi标准更能客观地反映肿瘤对靶向药物的应答。同样的情况也出现在FDG-PET检测评价疗效中，其标准为SUV值下降至2.5以下为有效。但是，目前这一评价体系尚未得到广泛认同，仍在进一步完善中。

最后，刘基巍教授对靶向药物的未来做了如下精辟阐释：随着研究的深入，我们的目标越来越近，新的生物标志物的出现，可预测临床结果；创造性的临床试验设计愈显重要。相信未来癌症治疗的发展方向是不伴化疗和放疗的靶向治疗。