小细胞肺癌（SCLC）治疗棘手、预后差，且多数为广泛期（ES-SCLC）、肿瘤分期晚，化疗时代持续长达三十余年，疗效有限。IMpower133研究首次将免疫治疗成功引入ES-SCLC一线治疗，带来长生存获益。2020年2月，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（泰圣奇®）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准ES-SCLC一线治疗适应证，重塑临床格局。值此三周年庆典之际，吉林省肿瘤医院 程颖教授特接受专访，宏观回溯领域进展、引领前行方向；同时，本文特别整理相关重要循证，鉴往知来，共启新程。

大咖领航

程颖，一级教授，国家临床重点专科学科带头人

博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫健委突出贡献中青年专家

吉林省癌症中心主任

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

国家卫健委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

Q1:近年来SCLC的治疗存在哪些挑战？未来的发展方向如何？

小细胞肺癌是一种高级别肺神经内分泌肿瘤，占所有肺癌的15-20%。小细胞肺癌侵袭性强、早期转移，易复发，预后差，5年总生存率不足7%。由于小细胞肺癌起源多样，基因组复杂，没有可以药用的驱动基因，治疗进展比较缓慢。在长达三十余年的时间中，依托泊苷+铂类始终是小细胞肺癌唯一的一线标准治疗选择，但是疗效非常有限，中位的生存时间只有8-10个月，临床治疗需求远未得到满足。

2018年IMpower133研究首次证实PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合标准化疗能够显著改善广泛期小细胞肺癌的生存，该研究成为广泛期小细胞肺癌治疗的里程碑，建立了广泛期小细胞肺癌一线治疗新标准，也成功引领了小细胞肺癌免疫治疗研究的热潮。免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅲ期研究风起云涌。2019年CASPIAN研究进一步证实了IMpower133研究的结果，而2022年我国自主研发的PD-L1抑制剂联合化疗的CAPSTONE-1研究在中国广泛期小细胞肺癌的一线治疗中也获得显著生存改善，为广泛期小细胞肺癌一线治疗提供了更多的选择。而ASTRUM-005研究首次证实了PD-1抑制剂联合化疗亦能够给广泛期小细胞肺癌患者带来生存获益，为广泛期小细胞肺癌的一线治疗增添了新的选择。

虽然小细胞肺癌对初治治疗非常敏感，但复发进展几乎不可避免。而目前复发小细胞肺癌的治疗同样进展缓慢。尽管拓扑替康在复发小细胞肺癌的治疗中效果有限，并且有明显的骨髓抑制毒性，但其作为复发小细胞肺癌的标准治疗选择，30余年仍未被超越。新化疗药物芦比替丁二线治疗小细胞肺癌的Ⅱ期研究呈现出了充满前景的疗效，在中国开展的桥接研究也获得了与国际研究一致的结果。新的验证研究、联合免疫治疗的研究也正在进行。

我国自主研究发的小分子多靶点抗血管药物安罗替尼为三线及后线小细胞肺癌带来PFS和OS的获益，填补了我国小细胞肺癌后线治疗的空白。安罗替尼联合化疗、联合免疫治疗、联合PARP抑制剂在复发小细胞肺癌的探索也已看到初步的疗效。双特异性T细胞连接器AMG757 (Tarlatamab)因其一方面通过DLL3靶向肿瘤细胞、一方面通过CD3诱导T细胞增殖活化实现定向杀伤肿瘤细胞的作用而备受关注。AMG757治疗复发小细胞肺癌的I期研究中确认的客观缓解率达到23%，中位PFS和OS分别为3.7个月和13.2个月，而且具有良好的安全性，成为复发小细胞肺癌充满前景的治疗选择。靶向B7H3的ADC药物DS-7300在I期研究中纳入了20例复发小细胞肺癌，确认的ORR为53%，DOR为5.5m，DS-7300同样也具有良好的安全性，鉴于DS-7300在复发小细胞肺癌中令人鼓舞的疗效，DS-7300治疗复发SCLC的Ⅱ期研究已经开启，是复发小细胞肺癌重要的探索方向。

近年来，随着小细胞肺癌分子分型的提出，基于分子分型的精准治疗成为小细胞肺癌未来的发展方向，但是精准治疗要在小细胞肺癌实现突破还需要更多、更深入的探索。

Q2:您对IMpower133研究的地位予以了高度评价，那么具体到SCLC的临床治疗格局和药物治疗策略方面，该研究带来了哪些变革？

IMpower133研究作为小细胞肺癌的里程碑式研究，成功使阿替利珠单抗成为首个获批用于广泛期小细胞肺癌一线治疗的免疫疗法，其联合化疗的治疗方案快速写入了NCCN和CSCO指南，在建立广泛期小细胞肺癌一线治疗新标准的同时，也开启了小细胞肺癌的免疫治疗时代。CASPIAN研究和CAPSTONE-1研究进一步证实了IMpower133研究，而ASTRUM-005研究证实了PD-1抑制剂同样能够为广泛期小细胞肺癌带来生存改善，而且让广泛期小细胞一线治疗的总生存达到新的高度。虽然免疫治疗让广泛期小细胞肺癌的生存显著改善，但与免疫治疗为NSCLC带来的获益相比，免疫治疗给SCLC带来生存获益仍然有限，探索更加高效的免疫治疗策略成为新的探索方向。我们在IMpower133研究治疗模式基础上（阿替利珠单抗联合标准化疗）增加小分子多靶点抗血管药物安罗替尼治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅲ期研究已经完成，今年有望公布结果。同步或者序贯放化疗作为局限期小细胞肺癌的标准治疗模式已经有30余年未曾改变，免疫治疗也开始向局限期小细胞肺癌探索，同步放化疗后免疫巩固治疗或者从诱导治疗开始免疫治疗就开始介入的若干Ⅲ期研究正在进行中，期待这些研究能够建立局限期小细胞肺癌的新治疗模式。免疫单药在复发小细胞肺癌虽然疗效非常有限，但是免疫联合化疗、免疫联合抗血管药物、免疫联合PARP抑制剂在复发SCLC的探索也充满前景。

迄今为止，阿替利珠单抗上市3周年在即，其引领的革命性进展以及为SCLC治疗领域开辟的广阔道路堪称有目共睹。临床医生手中拥有了能造福患者的最先进、最有力的武器，研究者获得了通过拓展用药时机和联合方案来深入挖掘阿替利珠单抗应用价值的多项契机，而更为关键的是，数以万计的SCLC患者拥有了延长生命的希望之源。此诸多成果让身为医疗从业者的我们尤为欣喜、也尤为欣慰。希望阿替利珠单抗能在未来的更多个“3年”中，继续取得突破性进展，并为更多的中国患者带来持续获益。

成果回顾

引领全球实践金标准，国内外指南最高推荐

时间记录历史，实践验证实力。2019年可谓ES-SCLC免疫治疗的“元年”。基于IMpower133研究的突破性阳性结果，阿替利珠单抗先后获得美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤学内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南一致最高级别推荐（1A类证据、Ⅰ级推荐），成为一线治疗优选方案；并分别于2019年3月和2020年2月获得美国食品药品监督管理局（FDA）和NMPA批准联合化疗一线治疗ES-SCLC适应证，这是阿替利珠单抗在中国获批的首个适应证，由此荣耀上市、正式走进中国临床，开启了中国ES-SCLC免疫治疗时代。

时至今日，阿替利珠单抗已陪伴中国临床走过了3年不凡岁月。3年来，阿替利珠单抗惠及的中国SCLC患者数以万计，疗效和安全性历经广泛、长期验证，以其卓越价值持续引领着ES-SCLC的一线治疗。3年后，当我们回首上述历史性的大事件，依然激动不已。

多维度长生存获益，广泛惠及中国人群

循证诠释获益，生存彰显价值。阿替利珠单抗不仅在ES-SCLC一线治疗中显著改善了患者OS和PFS，其用于一线治疗后的维持治疗同样表现不俗，继续为患者带来获益。IMpower133研究中，阿替利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别有77%和81%的患者进入维持治疗阶段，分别采用阿替利珠单抗和安慰剂维持治疗。维持治疗人群中，阿替利珠单抗组中位OS长达15.7个月，较安慰剂组（11.3个月）显著延长[风险比（HR）= 0.67，95%可信区间（CI）：0.49~0.90]，中位PFS也观察到一致的获益（5.5个月vs 4.5个月，HR=0.73，95%CI: 0.57~0.92）[1-2]。

在一项基于中国人群的真实世界研究中，接受EP+阿替利珠单抗一线治疗的ES-SCLC患者中位PFS长达7.1个月，较单纯化疗组（6.5个月）显著降低死亡风险达31%（HR=0.69,95%CI：0.49~0.97，P=0.029）；且接受阿替利珠单抗维持治疗患者的中位PFS优势更加突出，长达13.83个月，超过未维持治疗组（6.53个月）的2倍（HR=0.33, 95% CI：0.20~0.56, P<0.001），研究结果与IMpower133研究一致，从真实世界角度进一步验证了阿替利珠单抗在中国患者中的确切价值[3]。

在阿替利珠单抗+EP诱导治疗基础上序贯胸部巩固放疗也是ES-SCLC一线治疗的常用策略。一项针对中国患者的回顾性分析显示，EP方案联合PD-L1单抗（阿替利珠单抗等）加胸部巩固放疗的中位PFS长达12.8个月，明显生存获益[4]。

SCLC转化是介导表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的机制之一，此类患者预后相对更差，既往缺乏有效治疗策略。鉴于此，中国学者也展开了相关探索，发现阿替利珠单抗对于EGFR突变NSCLC患者EGFR-TKI耐药、转化为SCLC的人群也具有积极疗效，阿替利珠单抗联合治疗组中位PFS达5.1个月[5]，为这类难治患者提供了新的有效选择。

从上述数据可以看到，无论是在ES-SCLC一线治疗还是其后的维持治疗，无论是原发性SCLC还是EGFR-TKI耐药转化SCLC患者，无论是在全球性还是中国人群，无论是前瞻性还是真实世界研究，阿替利珠单抗均展现出一致的长生存获益，全球范围内已逾七万例患者疗效验证。

探索布局全线覆盖，SCLC更多突破可期

过往皆为序章，未来皆是可期。继IMpower133研究的突破性成功之后，阿替利珠单抗在SCLC领域的探索持续扩大、全面布局，疾病阶段已实现全线覆盖，从可切除患者的新辅助治疗到局限期SCLC（LS-SCLC）的同步放化疗以及放化疗后的巩固治疗，从ES-SCLC的一线治疗到其后的维持治疗再到后线治疗；且治疗方案多样，从单药到与传统化疗、新型化疗及新型抗血管生成靶向药物、免疫检查点抑制剂等的多元化联合，以期进一步提高疗效、丰富临床选择；研究类型包含前瞻性随机试验和真实世界研究，旨在为临床提供不同类型的循证支持，LS-SCLC同步放化疗、ES-SCLC一线及维持治疗均有Ⅲ期研究在进行中。总体研究数量多达数十项，其中多项有望在今年公布首批数据，分别涉及新辅助治疗、同步放化疗及一线治疗，令人期待。

结语

阿替利珠单抗自2020年2月在中国获批首个适应证——联合化疗用于广泛期小细胞肺癌一线治疗以来，在多个瘤种中步履不停、高光不断，肺癌领域目前共已斩获4项适应证。2021年4月和6月分别获批单药（PD-L1高表达人群）以及联合化疗（非鳞癌）一线治疗无EGFR/ALK基因突变的转移性NSCLC；2022年3月获批用于PD-L1阳性（TPS≥1%）、经手术切除、含铂化疗后的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者辅助治疗，应用范围持续拓展，惠及更广泛的中国患者。上市3周年，是总结成果的重要时间节点，亦是新的起点。期待下一个3年里，阿替利珠单抗取得更多突破性成果、造福更多肿瘤患者！

参考文献：

[1]Reck M, et al. WCLC 2020, abstract OA11.06.

[2]Reck M, et al. J Thorac Oncol，2022，17(9):1122-1129.

[3]Chen H, et al.Chin J Cancer Res，2022，34(4):353-364.

[4]Anhui Shi, et al. First-ine atezolizumab/durvalumab plus platinum-etoposide combined with radiotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer.

[5]Zhang CY, et al.Lung Cancer，2023，175:68-78.

来源：中国医学论坛报今日肿瘤