程颖，二级教授，博士研究生导师，享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家。吉林省肿瘤医院院长，吉林省肿瘤防治研究所所长，吉林省肿瘤防治办公室主任，吉林省癌症中心主任，吉林省肺癌诊疗中心主任。CSCO副理事长，CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员，CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员，CSCO肝癌专家委员会副主任委员，CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员。中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员，中国抗癌协会临床化疗专业委员会副主任委员，中华医学会肿瘤学分会委员，全国医师定期考核肿瘤专业编辑委员会副主任委员，国家卫生计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员，中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员。吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员，吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员，担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委。

奥希替尼获批一线，有机遇也有挑战

程颖教授在采访中指出，奥西替尼一线治疗适应症在国内获批，最直接的影响是我国EGFR突变NSCLC在一线治疗多了一种重要的选择。对于目前EGFR-TKI“三代同堂”的局面，一代药物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代药物阿法替尼、达可替尼，三代药物奥希替尼。在为患者选择一线治疗方案时，除了药物可及性和患者经济因素外，药物的治疗疗效和毒性是我们需要重点关注的；此外，一线药物治疗之后的耐药机制和后续治疗手段也是临床亟需考虑的现实问题。

一线选择奥希替尼在疗效与安全性方面有诸多优势

从多项研究中，我们可以发现奥希替尼一线治疗具有如下几个方面的优势：

①疗效更好。与一代TKI标准治疗相比，EGFR突变NSCLC的患者[包括中枢神经系统（CNS）转移]一线治疗的无进展生存（PFS）达到了18.9个月，而对照组仅为10.2个月（P<0.001），疾病进展或死亡风险降低54%。即使研究允许交叉治疗，奥希替尼组患者仍较对照组显著降低37%的死亡风险（P=0.007）。对于临床常出现的脑转移人群，FLAURA研究中发现，初治EGFR突变伴CNS转移患者，奥希替尼显著延长PFS至15.2个月，颅内进展风险降低53%，并可减少18%因CNS新发病灶导致进展的患者。2019年8月，阿斯利康官宣FLAURA研究总生存（OS）取得阳性结果。奥希替尼成为首个一线治疗OS超越三年的EGFR-TKI。具体数据将在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布。

②不良反应较少，耐受性相对更好。LUX-LUNG7研究中使用阿法替尼的患者有41.9%因不良反应（AE）进行剂量调整；ARCHER 1050研究中使用达克替尼的患者有66.1%进行剂量调整。FLAURA研究中一线使用奥希替尼治疗仅有5.4%发生了剂量调整，且各项不良反应方面奥希替尼均表现出了良好的耐受性。相对而言，EGFR突变NSCLC患者一线使用奥希替尼具有相对低毒的特点。

奥希替尼一线耐药机制及后续应对策略

FLAURA研究中，对照组仅有约1/4的患者在疾病进展后接受奥希替尼治疗，多种原因造成真实世界中二线接受奥希替尼治疗的患者比例很低。如患者一线就能够使用奥希替尼，则可能使更多的人群获益。

然而，部分临床医生担心一线使用奥希替尼后，若患者发生耐药，则可能出现无药可用的局面。证据显示，奥希替尼一线耐药没有获得性EGFR T790M突变，最常见耐药机制为MET扩增与EGFR C797S突变，其中MET扩增占15%，C797S突变占7%；其他耐药机制包括HER2扩增、PIK3CA与RAS突变等。但一线奥希替尼治疗耐药后59%的患者找不到明确的耐药机制。而二线奥希替尼治疗耐药机制不明的患者仅有25%。

一代TKI对Del19/C797S以及L858R/C797S突变型激酶仍有抑制力，可成为一线奥希替尼耐药后的治疗选择。Brigatinib对del19/T790M/C797S三重突变的EGFR阳性敏感突变晚期或转移性NSCLC患者有效；对于发生MET扩增的患者，奥希替尼联合克唑替尼能使奥希替尼耐药后出现MET扩增的患者得到部分缓解；奥希替尼联合沃利替尼也可控制EGFR-TKI耐药后出现的MET扩增。此外，JNJ372是一种EGFR-cMET双特异性抗体，Ⅰ期临床研究证实，JNJ372在奥希替尼耐药后，用于 C797S/CMET扩增/EXON 20ins突变的NSCLC患者，显示出可控的安全性和初步缓解的治疗效果。因此，奥希替尼一线治疗耐药后，多种个体化治疗方案可供选择，并且随着研究的不断开展与探索，奥希替尼耐药后的应对策略将更加丰富和有效。

来源：中国医学论坛报