一年一度的WCLC盛会已经落下帷幕，在今年的会议上小细胞肺癌（SCLC）免疫治疗再次成为焦点，临床研究中广泛期SCLC免疫一线治疗的3期CASPIAN研究不负众望，迎来13个月的广泛SCLC最长OS。本次会议上也报告了从不同的角度对SCLC免疫治疗获益人群的探索，包括SCLC免疫治疗效与免疫相关毒性相关研究，TMB作为免疫应答标志物进行前瞻性设计的研究，以及SCLC亚型分析寻找适合免疫治疗的人群探索，这些研究使我们对SCLC免疫治疗有了更深入的认识，也为未来SCLC免疫治疗如何进行带来启示。

含免疫治疗的一线治疗使SCLC患者获益

CASPIAN研究，是一项Durvalumab± Tremelimumab联合EC或者EP方案一线治疗广泛期SCLC的Ⅲ期研究。研究分为三组，一组Durvalumab+化疗，治疗4个周期后Durvalumab维持治疗；二组Durvalumab + Tremelimumab+化疗，4个周期后免疫维持治疗；另一组为对照组，即化疗组，允许接受6个周期的化疗，有效的患者也允许PCI治疗。研究的主要终点为OS，次要终点包括PFS、ORR，安全性和生活质量。

本次会议上公布了Durvalumab+化疗与对照组中期治疗结果。Durvalumab + 化疗组纳入265例患者，化疗组纳入266例患者，两组患者基线特征均衡，剂量暴露情况中两组患者完成4周期治疗的比例可比，化疗组超过一半的患者接受6个周期化疗，两组患者后续接受抗肿瘤治疗的比例也是相似的。

研究发现，Durvalumab + 化疗组中位的OS为13.0个月，化疗组10.3个月，在化疗的基础上联合免疫可以延长2.7个月的生存，降低27%的死亡风险。无论是12个月的OS率还是18个月的OS率Durvalumab + 化疗组同样具有显著的优势，分别为53.7%和39.8%，33.9%和24.7%,而且所有的亚组都有获益。

尽管PFS两组没有差异，但12个月的PFS 分析发现Durvalumab + 化疗组为17.5%，明显优于化疗组的4.7%。另一个次要终点ORR分析发现，Durvalumab + 化疗组67.9%，也优于化疗组的57.6%；Durvalumab + 化疗组在12个月时仍然有22.7%的患者持续应答，而化疗组仅有6.3%的患者仍有应答。

在安全性方面除了免疫相关不良反应（AE）在Durvalumab + 化疗略多于化疗组，其他毒性基本相似。研究认为Durvalumab联合4周期化疗比传统化疗的效果更好，可以显著改善患者生存期，同时具有良好的安全性，进一步证实了Impower133研究的结果，在广泛期SCLC一线治疗中免疫+化疗是新的标准，而Durvalumab + 化疗是Atezo+化疗之外的新选择。

专家点评

回顾Impower133研究和CASPIAN研究这两项广泛期SCLC一线免疫治疗的Ⅲ期研究可以看到，在研究设计方面，CASPIAN研究化疗方案的选择EC和EP方案均可，化疗对照组允许患者最多接受6周期治疗，有效的患者允许接受PCI治疗，与真实世界情况更加接近。而Impower133研究采用盲法设计更加注重避免偏倚。

从纳入的人群看，两个研究纳入患者的基线特征基本相似；从两个研究疗效指标来看，两个研究免疫+化疗组的数据不分伯仲，更为重要的是两项研究对照组化疗组在主要终点OS竟也惊人的一致，从目前的数据看两项研究对广泛期SCLC一线治疗的选择这一问题的答案是一致的，免疫治疗能够使广泛期SCLC获得生存的改善。

虽然CASPIAN研究免疫+化疗在客观缓解率（ORR）也获得显著性差异，在数值略高于Impower133研究中免疫+化疗组的ORR，但Impower133研究化疗组的ORR与其相近。一方面提示免疫治疗的优势并不在于是否获得缓解，疾病稳定的患者也是免疫治疗获益的患者；另一方面，有30%~40%对初始治疗没有应答的SCLC患者通过化疗联合免疫治疗并未获得解决，这部分患者可能还要探索其他的策略，例如通过免疫联合抗血管治疗获得肿瘤微环境的双重改善也许能够使化疗更好的发挥作用，又或者这部分患者主要是对化疗耐药，未来采用针对的靶向治疗也许是更好的策略。

免疫治疗虽然为SCLC带来希望，SCLC中能够从免疫治疗获益的人群还有限。从这两项研究的OS和PFS的曲线中看到，免疫+化疗组与化疗组的两条曲线在6个月前两条曲线交织在一起的，6个月之后逐渐分离，再一次提示SCLC免疫治疗在选择人群中进行的重要。Impower133研究的bTMB与疗效分析未能揭开迷雾，PD-L1表达几乎在已经公布结果的SCLC免疫治疗的研究都进行了探索，然而不同的检测平台，对PD-L1表达的不同定义，也没最终阐述PD-L1表达与SCLC免疫治疗的关系。

免疫治疗生物标志物探索

本次WCLC上研究者再次报告SCLC免疫治疗获益人群的选择探索。在一项接受免疫治疗SCLC疗效与irAE相关的回顾性分析，看到SCLC患者免疫治疗一般在一个月以内出现IrAE,而且出现irAE的患者接受免疫治疗ORR更高，PFS和OS更长，多因素分析中也发现irAE与免疫治疗疗效相关，提示irAE的发生可能是提示SCLC患者从免疫治疗中获益。

肿瘤突变负荷（TMB）作为免疫治疗潜在的标志物，一直是研究的热点，本次会议上报告了一项以TMB作为前瞻性设计的SCLC免疫治疗Ⅱ期研究。这项研究包括SCLC和NSCLC队列。在最初的研究设计中TMB作为探索性研究内容，初步的结果分析发现高TMB的复发SCLC患者接受Nivo+Ipi治疗有更高的ORR，而低TMB的患者ORR较低，随后对研究对研究方案进行了修订，研究修订为，对于一线治疗后复发的SCLC根据TMB的情况选择治疗，高TMB的患者接受Nivo+Ipi的免疫治疗，中低TMB的患者接受其他治疗。而且研究在对SCLC患者治疗前后TMB的检测中发现，治疗对SCLC的TMB没有显著的影响,目前研究正在进行中。

而一项研究结合RNA测序和代表SCLC潜在亚型标志物的IHC结果分析中发现，有一种SCLC亚型，可以称为炎症亚型，这种类型的SCLC高表达HLAs，INF-γ应答相关基因，免疫检查点，STING相应因子（CXCL10,CCL5），研究认为这种亚型的SCLC也许是免疫治疗的理想类型。

专家总结

SCLC的治疗一路走来历尽坎坷，许多药物Ⅱ期研究刚刚展露希望，却折戟Ⅲ期，而最终能够在Ⅲ期研究依旧续写传奇的屈指可数，而其中免疫+化疗一线治疗广泛期SCLC就有2项，可见免疫治疗已经开奏响征服SCLC的号角，在前方的征途上，对SCLC免疫微环境的深入理解、标志物的甄别、治疗策略和治疗时机的精准选择，是免疫治疗在SCLC高奏凯歌的序曲。

SCLC的治疗一路走来历尽坎坷，许多药物Ⅱ期研究刚刚展露希望，却折戟Ⅲ期，而最终能够在Ⅲ期研究依旧续写传奇的屈指可数，而其中免疫+化疗一线治疗广泛期SCLC就有2项，可见免疫治疗已经奏响征服SCLC的号角，在前方的征途上，对SCLC免疫微环境的深入理解、标志物的甄别、治疗策略和治疗时机的精准选择，是免疫治疗在SCLC高奏凯歌的序曲。

文/吉林省肿瘤医院院长 程颖

来源：医师报肿瘤频道