2018年是小细胞肺癌治疗硕果累累的一年，在免疫靶向治疗、小分子多靶点抗血管药物、PARP抑制剂、新型化疗药物等多方面取得突破性进展。

一、SCLC免疫治疗

免疫治疗是今年SCLC治疗中最耀眼的明星。基于checkmate023研究2018年8月FDA批准nivolumab用于治疗经过铂类化疗和至少一种其他疗法治疗过的转移性小细胞肺癌，这是FDA历史上首个批准的SCLC三线治疗方案。2018年世界肺癌大会上小细胞免疫治疗再传捷报，atezolizumab联合化疗一线治疗广泛期SCLC的Impower133研究获得阳性结果，这是30多年来第一个在广泛期SCLC一线治疗中获得OS改善的3期临床研究，与标准化疗相比，atezolizumab联合化疗中位OS延长了2个月，降低30%的死亡风险，中位无进展生存时间也由4.3个月延长到5.2个月，降低23%的疾病进展风险。正是根据这项研究，2019年第一版的NCCN小细胞肺癌临床指南也将Atezolizumab联合化疗作为广泛期小细胞肺癌一线治疗的1类推荐，而且是优选方案，2018年12月FDA也授予Atezolizumab联合化疗一线治疗优先审批资格，免疫治疗已经成为SCLC治疗的主要组成部分，正在改变SCLC的临床实践。

免疫治疗虽好，但还有诸多问题需要明确。从CheckMate032、KeyNote158两项研究中看到，在SCLC后线治疗中，选择人群获益更多，提示SCLC免疫治疗需要筛选人群。CheckMate032研究中TMB的状态能够富集nivo±ipi治疗获益的人群；然而TMB的检测平台，定义、理想的cutoff治疗仍未明确。KeyNote158研究中PD-L1表达情况能够筛选出从pemb治疗中获益的SCLC，但checkmate032的研究中PD-L1表达与免疫治疗的疗效并不相关，而在SCLC研究中不同的研究对PD-L1表达阳性的定义也不同，可见PD-L1表达还是TMB高表达，亦或是其他的标志物能够更好的预测SCLC免疫治疗的疗效仍然需要进一步的研究。

SCLC免疫治疗研究并不一帆风顺，随着CheckMate 331和Checkmate451研究SCLC中两项重要的3期研究纷纷宣告失败，免疫治疗是在克服SCLC耐药中发挥作用还是在一线治疗或者维持治疗延缓耐药中发挥更好的作用的问题再次引起关注。提示SCLC的免疫治疗需要选择适合的时机和探索更有效的治疗策略。impower133研究采用免疫+联合化疗一线治疗然后免疫维持获得阳性结果，而checkmete451采用的是一线化疗然后免疫维持治疗，是否提示SCLC免疫治疗越早介入越好。另外免疫单药维持还是免疫联合免疫或者免疫联合其他药物如小分子抗血管药物维持也是未来探索的方向。

SCLC免疫治疗的研究结果也提示无论是联合化疗，还是双免疫联合都获益更显著，提示联合治疗同样是SCLC免疫治疗重要的研究方向，然而免疫与免疫治疗联合，还是免疫治疗联合化疗、放疗，或是与联合针对SCLC发生发展相关的分子靶点药物，哪种联合策略最优是未来需要回答的问题。

二、靶向DLL3：Rova-T

Notch信号通路在肺的分化和发育中发挥重要作用，基因组分析发现25%的SCLC存在Notch家族基因的异常。DLL3是Notch信号中的配体，免疫组化显示大约有80%的SCLC肿瘤组织和肿瘤细胞表面存在DLL3表达，提示DLL3是SCLC潜在的治疗靶点。Rova-T™是首个靶向DLL3的抗体偶联药物，在1期研究中Rova-T™对SCLC具有良好的疗效，拉开了SCLC精准治疗的序幕。但2018年在ASCO会议上公布了2期TRINITY研究数据并未能达到主要的研究终点，DLL3高表达的患者ORR为18%，临床获益率为71%，OS：6.7个月。在12月份，Rova-T对比拓扑替康二线治疗SCLC的TAHOE 研究也因为没有得到OS获益而停止入组，所以Rova-T在SCLC的前途如何仍是未知数。

目前维持治疗的MERU研究，与免疫靶向药物、化疗药物的联合策略研究也正在进行中。此外，针对于DLL3的的CAR-T（AMG 119）和双特异性T细胞衔接蛋白AMG 757在SCLC的研究正在开展，充满期待。

三、小分子多靶点抗血管药物

虽然靶向治疗给非小细胞肺癌的治疗带来的巨大变革，但在SCLC领域却一直未能有突破。2018年我自主研发的小分子多靶点药物安罗替尼治疗三线及以上小细胞肺癌的2期研究—ALTER1202也在2018年世界肺癌大会惊艳亮相，研究发现安罗替尼获得4.1个月的无进展生存时间，较安慰剂的未进展生存时间提高了6倍，降低71%的疾病进展风险，疾病控制率达到71.6%，显著优于安慰剂的13.2%，目前总生存时间的数据尚未成熟，初步的结果显示，安罗替尼可以降低47%的死亡风险，另外安罗替尼的安全性也易于管理，并且具有口服用药的便利优势，目前国家食品药品监督管理局已经受理安罗替尼治疗SCLC的适应症的申请，安罗替尼或将成为中国SCLC三线以上治疗的福音。

四、PAPR抑制剂

PARP抑制剂是今年SCLC研究的又一道风景。多项研究在2018年公布。6月 PARP抑制剂Veliparib联合替莫唑胺治疗SCLC的Ⅱ期研究的研究在JCO发布，虽然在非选择人群中，veliparib联合替莫唑胺未能改善复发SCLC的PFS和OS，但在探索性分析中发现SLFN11蛋白表达与SCLC对PARP抑制剂敏感性相关，提示在SCLC中SLFN11可能是预测PARP抑制剂标志物。除了在复发SCLC中的探索，PARP抑制剂也开始向广泛期SCLC一线治疗跃进。Veliparib联合化疗一线治疗广泛期SCLC和其他实体瘤的1期研究中，纳入了25例患者，ORR为64%，标志物的探索性分析中，E2F1高表达患者有从veliparibl联合化疗中获益的趋势。另一项PARP抑制剂治疗SCLC的研究于12月再次登上JCO，这是Veliparib联合化疗一线治疗ED-SCLC的Ⅱ期研究，veliparib联合化疗一线治疗与标准化疗相比PFS有获益趋势，OS没有显著差异，在分层分析中男性且LDH升高的患者CE+V治疗PFS改善更显著，但需要大样本研究证实，其他标志物的探索仍在进展。

目前PARP抑制剂在SCLC中的研究仍然处于早期阶段，非选择人群中PARP抑制剂无论单药还是联合化疗尚未见明显突破。但在标志物选择人群中PARP抑制剂的优势初见端倪，不同的研究中与疗效相关的潜在标志物存在差异，探索在SCLC中能够与PARP抑制剂发挥协同致死作用的机制，才能寻得PARP抑制剂治疗SCLC的疗效预测标志物。

五、新型化疗药物

除了火热的免疫靶向和分子靶向治疗外，今年在化疗方面小细胞肺癌也取得进展，新型的化疗药物Lurbinectedin是海鞘素衍生物，初步的研究发现，无论单药还是联合对复发SCLC具有良好的抗肿瘤活性，总生存时间近1年，但唯一的缺憾是血液学毒性显著。2018年8月6日美国FDA授予Lurbinectedin在小细胞肺癌中获批孤儿药的资格，是小细胞肺治疗领域充满前景的药物。

2018年是SCLC治疗走出沉寂，迎来希望的一年，免疫治疗、靶向治疗以及化疗领域的进展已经奏响了SCLC治疗变革的号角。

程颖 教授吉林省肿瘤医院院长 吉林省肿瘤研究所所长

吉林省抗癌协会理事会理事长

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员

吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专业委员会副主任委员

吴阶平医学基金会肿瘤医学部副主任委员

中国控制吸烟协会第一届控烟与肺癌防治专业委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会委员

国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员