今年，肺鳞癌免疫治疗取得了里程碑式的进展，KEYNOTE-407研究的发布，打破了肺鳞癌多年没有进展的窘境。基于KEYNOTE-407研究结果，NCCN指南已经将帕博利珠单抗联合紫杉醇铂类化疗推荐用于晚期肺鳞癌一线治疗优选。据悉，KEYNOTE-407研究已经在中国进入快速审批流程。【肿瘤资讯】特邀KEYNOTE-407研究中国PI程颖教授，与我们分享KEYNOTE-407研究的故事。

程颖教授，博士研究生导师，吉林省肿瘤医院院长

吉林省肿瘤研究所所长

吉林省抗癌协会理事会理事长

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会委员

全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员

国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委

KEYNOTE-407研究: 无论PD-L1的表达情况，免疫联合治疗都有总生存获益

程颖教授：众所周知，肿瘤的治疗已经进入精准治疗时代，对于驱动基因阳性的肺腺癌，靶向治疗取得了非常大的成果，但肺鳞癌一直没有找到明确的驱动基因，肺鳞癌患者的治疗仍然停滞于化疗时代。在这一背景下，针对肿瘤微环境的免疫治疗对肺鳞癌治疗来说意义非凡。肺鳞癌的治疗目前仍以化疗为主，有效率较低，仅有30%左右，晚期肺鳞癌患者的生存时间仅一年左右。

在CheckMate 017研究和KEYNOTE-010研究中，免疫治疗用于肺鳞癌二线及以上的研究，取得了非常好的疗效。在KEYNOTE-024研究中，即帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达≥50%的非小细胞肺癌患者，免疫治疗疗效显著。该研究同时也入组了20%左右的肺鳞癌患者，从发布的研究结果来看，我们可以看到肺鳞癌患者同样可以取得非常理想的疗效。

图1. KEYNOTE-407研究设计

基于上述免疫治疗在后线和一线的系列研究，KEYNOTE-407研究应运而生。KEYNOTE-407研究的主要目的在于扩大帕博利珠单抗在肺鳞癌患者的适应症，即从后线或一线特定人群扩展到一线所有人群，且无论PD-L1表达。2018年ASCO公布了第二次中期分析结果，结果显示帕博利珠单抗联合化疗能显著改善鳞癌患者的PFS和OS（图2），且无论PD-L1的表达情况（图3）。这就意味着即使是PD-L1表达阴性的鳞癌患者也能够从免疫联合化疗中获益，所以KEYNOTE-407是一个里程碑式的研究，因为它改写了肺鳞癌患者治疗指南。NCCN指南已将帕博利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇作为I类优选推荐用于晚期肺鳞癌患者一线治疗。这一研究结果也打破了肺鳞癌多年来没有进展的窘境，给肺鳞癌患者带来新的希望。对于肿瘤内科医生而言，肺鳞癌患者的治疗增加了一个新的治疗选择，可以说KEYNOTE-407是一个非常有价值、有意义的研究。

图2.免疫联合标准化疗，PFS和OS双重获益（2018ASCO）

图3.不同PD-L1表达（TPS<1%、TPS 1-49%、TPS≥50%）免疫联合化疗组和化疗组鳞癌患者OS情况（2018ASCO）

KEYNOTE-407研究更新报道，“K药”联合标准化疗疗效“鼓舞人心”

程颖教授：在2018世界肺癌大会（WCLC）上，报道了KEYNOTE-407研究根据不同紫杉醇类型分层分析的结果。在研究设计时，我们对白蛋白紫杉醇寄予厚望，期望白蛋白紫杉醇能够在肺鳞癌可以有更好的疗效。结果显示，无论患者选择紫杉醇卡铂或白蛋白紫杉醇卡铂，帕博利珠单抗联合化疗均可以改善患者的OS。

图4.无论联合紫杉醇卡铂或白蛋白紫杉醇卡铂，帕博利珠单抗联合化疗均可以改善患者的OS（2018WCLC）

在安全性方面，紫杉醇和白蛋白紫杉醇组有一定差异，紫杉醇联合治疗组的输液相关不良反应发生率更高，白蛋白紫杉醇组的血液学毒性更高。免疫相关不良反应对比，白蛋白紫杉醇联合帕博利珠单抗组的发生率更高。在2018年ESMO会议上，进一步报告了患者生活质量方面的数据，可以看到免疫联合化疗组的安全性是非常好的，患者生活质量改善明显，可以显著改善患者的症状恶化时间。

KEYNOTE-407 对比 IMPOWER-131, 唯有“K药”有总生存获益

程颖教授：单纯对比KEYNOTE-407和IMpower 131两项研究的数据，其结果非常接近，mPFS分别是6.4个月和6.3个月，但mOS数据差异显著。KEYNOTE-407研究联合组和安慰剂组的mOS分别为15.9个月vs 11.3个月，但IMpower 131研究中，两组的OS没有统计学差异，分别为14个月 vs 13.9个月。两个研究的主要终点结果不同，出现不同结果的原因可能有以下几点：第一，入组人群的差异，KEYNOTE-407研究入组患者的亚裔人群相对较多，比例约为20%；IMpower 131研究亚裔人群占比11%左右，这可能是其结果不同的原因。因为亚组分析显示，亚裔人群比欧美人群疗效会更佳。第二，PD-L1的检测抗体不同，表达阳性的评价标准也不同。在KEYNOTE-407研究中，PD-L1高表达（≥50%）患者占26%，IMpower 131研究（TC3或IC3）中仅占15%。第三，PD-1和PD-L1单抗是不同化学结构的药物。最后，我个人认为患者后续的治疗也会影响OS。虽然KEYNOTE-407研究允许化疗组患者进展后交叉到研究组，42%左右的患者后续接受了免疫治疗。IMpower 131研究不允许交叉，但欧美国家的患者进展后可以自行接受后续的免疫治疗，因此，这也是影响OS的一个非常重要的因素。

期待“K药”联合方案尽早在国内获批，铸刻鳞癌治疗里程碑

程颖教授：免疫治疗是目前中国学者研究的热点，有大量的研究正在中国进行，但到目前为止，免疫治疗仅基于CheckMate 078研究Nivolumab获批上市用于NSCLC患者的二线及以上治疗。在欧美国家，FDA已经批准免疫治疗用于鳞癌和非鳞NSCLC的一线和二线及以上治疗。如果基于KEYNOTE-407研究结果，中国能够批准免疫联合化疗方案用于晚期肺鳞癌患者的一线治疗，对中国患者来说意义非凡，将开启中国肺鳞癌免疫一线治疗新时代，成为肺鳞癌治疗史上的里程碑事件，改变中国肺鳞癌治疗的现状，大幅度提高中国肺鳞癌患者的生存时间。我们非常期待帕博利珠单抗联合化疗方案能够进入中国快速审批通道，获批之后，中国患者将从免疫治疗中获得生存获益，也给中国医生提供一个新的治疗选择，为患者提供更好的治疗决策。

来源：肿瘤资讯