程颖教授

吉林省肿瘤医院院长，吉林省肿瘤研究所所长。吉林省抗癌协会理事会理事长，吉林省肺癌诊疗中心主任。中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长，CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员，CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员，中华医学会肿瘤学分会委员，全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员，国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员，中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员，吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员，吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员。担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委。

ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗是肺癌新药研究和临床研究的神话,虽然一代ALK抑制剂克唑替尼作为ALK阳性NSCLC精准治疗的先锋，极大地延长了患者的生存期，但耐药问题仍然不可避免。

二代、三代ALK抑制剂随之应运而生，并成为克服一代ALK抑制剂耐药、提高疗效的尖兵。其中塞瑞替尼作为高效二代ALK选择性抑制剂，体外研究显示其对ALK的抑制能力约为克唑替尼的20倍。

ASCEND系列证实塞瑞替尼能够克服克唑替尼耐药，为患者带来更多生存获益；不断丰富的临床研究和真实世界证据也为ALK阳性NSCLC患者带来了一种可能获得长期生存的策略——一、二代ALK抑制剂序贯治疗策略，目前采用这一策略治疗的患者中位总生存（OS）已达近90个月，且并未带来新的安全性问题。

系列临床研究:

塞瑞替尼在经克唑替尼治疗的人群中疗效卓越

ASCEND系列研究系统性探究了塞瑞替尼在ALK重排经治或初治NSCLC患者中的疗效和安全性。ASCEND-1研究表明，塞瑞替尼在既往未经ALK抑制剂治疗的ALK重排NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）达到72%，已接受过ALK抑制剂治疗的患者ORR也达56%；该研究还发现，塞瑞替尼对颅内病灶控制率较高。2014年，FDA批准了塞瑞替尼用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的ALK阳性转移性NSCLC患者的治疗。

ASCEND-2研究纳入既往1~3线化疗、克唑替尼治疗进展的ALK阳性NSCLC患者，其中74.1%发生了脑转移，初始有脑转移和无脑转移患者塞瑞替尼治疗的ORR分别为33%和52.5%。

ASCEND-4研究发现患者使用塞瑞替尼的有效率达73%，无进展生存期为16.6个月；颅内有效率高达46.3%，无进展生存期10.7个月，均显著优于化疗。基于塞瑞替尼对于脑转移的突出疗效，FDA批准了塞瑞替尼作为ALK阳性的转移性NSCLC患者的一线治疗方案。

ASCEND-8研究探讨了塞瑞替尼的使用剂量和服用方式，结果发现，在未经治疗或接受≥1线系统治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中，塞瑞替尼随餐服用的胃肠道不良反应较少，且疗效有增加的趋势。研究中塞瑞替尼450 mg随餐组的中位持续缓解时间（DOR）为16.4个月，优于750 mg空腹组（10.4个月）；450 mg随餐组和750 mg空腹组患者的中位PFS分别为17.6和10.9个月。

二代ALK抑制剂疗效被证实后，研究者开始思考一些问题：一代ALK抑制剂克唑替尼治疗进展或不耐受的人群中，应该使用什么后续治疗方案？塞瑞替尼到底能带来多大的生存获益？

Rita Chiari等对意大利3个研究所69例使用≥一种ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC患者的数据进行分析发现，一线ALK抑制剂（多数为克唑替尼）的ORR和PFS分别为60.9%和12个月，一线ALK抑制剂治疗进展的50例患者中有22例进一步给予了二代ALK抑制剂治疗（塞瑞替尼或阿来替尼），ORR达到了86.4%，中位PFS为7个月；这22例患者的生存数据显著优于给予其他治疗方案的患者。这项分析为克唑替尼序贯塞瑞替尼方案提供了初步证据。

Justin F. Gainor等专门针对使用克唑替尼和塞瑞替尼序贯治疗的患者进行了一项回顾性队列研究，他们在4个中心纳入73例采用这一方案治疗的ALK阳性NSCLC患者。其中，克唑替尼治疗的中位PFS为8.2个月，克唑替尼停药到开始塞瑞替尼治疗的中位间隔时间为25天，大部分患者使用的塞瑞替尼剂量为750 mg/d，塞瑞替尼治疗的中位PFS为7.8个月。这项研究为塞瑞替尼在序贯治疗中的临床获益提供了进一步的证据。

真实世界观察性研究:

克唑替尼序贯以塞瑞替尼实现长期生存，中位总生存超过89.6个月

IFCT-1302 CLINALK研究是一项非干预性、回顾性队列研究，纳入确诊为ALK重排的晚期或转移性NSCLC患者，包括来自2010-2012年进行的法国克唑替尼扩展项目（EAP）数据库的214例患者，以及EAP项目结束后接受克唑替尼二线治疗的104例患者。

这项法国回顾性队列研究为晚期ALK阳性NSCLC患者一线铂类方案后克唑替尼治疗的OS提供了有力的参考数据，同时，结果提示克唑替尼治疗进展后二代ALK抑制剂能够较其他治疗策略显著延长生存。

该分析中起始克唑替尼治疗后的中位OS为16.6个月。为了分析克唑替尼治疗进展后不同治疗策略的作用，研究者将患者分为3组：仅最佳支持治疗（BSC，105例）、二代ALK抑制剂以外的药物（74例）、二代ALK抑制剂（84例）。二代ALK抑制剂治疗组中75%的患者首选了塞瑞替尼。在接受二代ALK抑制剂的患者中，中位OS达到惊人的89.6个月，显著长于使用二代ALK抑制剂以外的药物（28.2个月）和BSC（19.6个月）（P＜0.001）；而后续使用二代ALK抑制剂以外的药物未改善生存，BSC组生存更差。

塞瑞替尼进入医保报销目录:

ALK抑制剂携手使更广大的ALK阳性NSCLC患者获得长期生存

虽然靶向药物推进肺癌的诊治进入了精准医学时代，极大改善了患者的生存期和生活质量，但在中国，由于靶向药物价格昂贵，患者无力承担，极大限制了临床应用，许多患者失去治疗机会或者购买假药，延误了最佳治疗时机，让肿瘤医生和患者感到无奈。

今年5月31日，塞瑞替尼在我国获批上市。但药物获批只是第一步，真正给患者带来实实在在的获益需要扩大好药的可及性。

好事不应总是“多磨”，在多方努力下，距离其在我国上市不到半年的时间，10月10日，国家医疗保障局印发了《关于将17种抗癌药纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知》，该通知宣布，经谈判，17种抗癌药纳入医保报销目录，其中塞瑞替尼名列其中，且大幅降价65%。

接连不断的好消息满足了翘首以待的医生和患者的希冀，也为遏制肺癌病魔提供了有力、可及的武器，期待塞瑞替尼为广大ALK阳性NSCLC患者都能够获得最佳的长期生存。

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