近年来，精准医学的迅速发展给肿瘤治疗带来了巨大的变革，靶向药物和免疫靶向药物不断刷新肿瘤治疗的纪录，尤其是在没有明确驱动基因的肿瘤中也取得了长足的进步，在小细胞肺癌（SCLC）新药研发领域也取得了一些可喜的进展。今年8月，纳武利尤单抗成为目前唯一个被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性SCLC患者的免疫治疗（IO）药物，打破了SCLC新药治疗20年来没有突破的窘境。

在刚刚结束的世界肺癌大会（WCLC）会议上，SCLC新药研究捷报频传，其中由我国小细胞肺癌诊疗领军者、吉林省肿瘤医院程颖教授牵头完成的我国自主原创新药安罗替尼对照安慰剂三线及三线以上治疗SCLC的随机、II期临床研究（ALTER1202研究）结果重磅发布，引起广泛关注。

程颖教授大会报告现场

背景介绍

SCLC作为难治的恶性肿瘤，无论是在发病机制、驱动基因的探索还是新药研发等领域一直处于“凛冬”状态，沉寂多年没有突破。尤其是在复发SCLC患者的后线治疗选择上，药物非常匮乏，治疗指南中对三线治疗尚没有明确推荐。据统计，在临床中能够接受三线治疗的患者仅占20%，三线治疗能否获益也无定论，只有少数的回顾性研究结果显示三线化疗的客观缓解率（ORR）能够达到18%~21%，中位总生存期（OS）为5个月左右。因此，SCLC患者的新药治疗尤其是对后线治疗的需求非常迫切。基于以上背景，2016年末程颖教授团队集合全国11家研究中心，共同开展了ALTER1202研究，希望能够为复发SCLC的后线治疗提供新的手段。

研究方法与结果

ALTER1202研究是一项盐酸安罗替尼对照安慰剂三线及三线以上治疗SCLC的随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床试验。主要入组18岁~75岁、经病理学证实的、ECOG PS 0-2分、既往接受至少两种化疗方案失败的SCLC患者。从2017年3月到2018年5月，我国11家中心的175例患者进行筛选，最终有120例患者按照2:1随机分为安罗替尼组（n=82）和安慰剂组（n=38），1例患者诊断有误未纳入分析，按照分期和复发类型进行分层。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为OS、ORR、疾病控制率（DCR）、生活质量、安全性和耐受性。

结果显示，入组患者主要为广泛期SCLC患者，25%患者入组前即存在脑转移，三线治疗的患者占75%。与安慰剂比较，安罗替尼显示了非常好的临床获益，将主要终点PFS延长了3.4个月（4.1个月对0.7个月），将疾病进展风险降低了81%，P＜0.0001。

值得一提的是，在PFS的亚组分析中，所有亚组的患者接受安罗替尼治疗均有显著获益，尤其是对于脑转移和三线治疗的患者获益更为显著，脑转移患者的PFS延长了3个月[3.8个月对0.8个月，风险比（HR）为0.15，P=0.003]，三线治疗的患者PFS延长了3.4个月（4.1个月对0.7个月，HR为0.15，P＜0.001）。

虽然安罗替尼与安慰剂比较，ORR没有显著差异（4.9% 对2.6%），但却有很好的疾病控制率，DCR分别为71.6%和13.2%，P＜0.0001。数据截止到2018年6月30日，OS尚未成熟（成熟度为44.5%），但就目前结果来看，安罗替尼组的OS显著延长了2.4个月，死亡风险下降47%，P=0.021。

除了疗效以外，安全性也是需要特别关注的问题。在ALTER1202研究中，安罗替尼与安慰剂的总体治疗相关不良事件（AE）发生率相似，分别为87.7%和74.4%，最常见的治疗相关性AE为高血压、厌食、乏力、手足综合征、促甲状腺激素（TSH）升高、白细胞减少、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高等。总体来看，本研究中安罗替尼的不良事件与其他瘤种的研究相似，未发生非预期不良事件，耐受性较好。虽然安罗替尼3~5级AE发生率高于安慰剂（35.8%对15.4%），但临床易于管理。在安罗替尼组，有4例患者因AE剂量调整，6例因AE停药，只有1例患者死亡可能与药物有关。

研究者体会和分享

ALTER1202研究是目前在全球唯一一个安慰剂对照、获得阳性结果的SCLC三线及以上治疗的多中心临床研究，它的成功对于改善SCLC治疗困境具有重大的意义，将开创SCLC治疗新格局，成为复发SCLC后线治疗的开拓者。同时，ALTER1202研究的成功也是对我国自主创新抗肿瘤新药安罗替尼的再次肯定，作为新型多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，安罗替尼可强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR 和 c-Kit 等多个靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，之前在非小细胞肺癌（NSCLC）和软组织肉瘤等领域已经展示了不俗的表现，并于今年5月份获批用于晚期或转移性NSCLC的三线治疗。

ALTER1202研究中安罗替尼更是令人惊艳，在难治、多线复发的SCLC患者中，安罗替尼的PFS提高了3.4个月，疾病风险降低了81%，如此显著的获益在SCLC新药研究历史上是史无前例的。更值得关注的是，安罗替尼治疗脑转移的患者疾病进展风险降低了85%，这对于伴发脑转移的患者来说实属难得。此外，安罗替尼的安全性也易于管理，并且具有口服用药的便利优势，在临床上更容易被广泛接受和推广应用。在报告后的讨论环节，来自加拿大CHUM Hopital Notre-Dame的学者围绕“安罗替尼能否成为新的标准治疗方案”加以阐述，引发现场学者对于安罗替尼地位的思考与深入认识。

近年来中国学者多次登上国际学术舞台，实现了从参与国际研究到展示原创设计的跨越。ALTER1202研究的成功，是中国肺癌研究团队集体智慧的再次完美呈现，未来将进一步开展安罗替尼在SCLC一线、维持治疗及联合治疗策略的探索。2018年对于SCLC来说可谓是具有里程碑意义的一年，免疫治疗药物获批，IMpower133研究冲击一线获得成功，到当前安罗替尼打破复发SCLC后线治疗无药可用的壁垒，可以说SCLC治疗新时代已经到来，期待能有更多的研究结果改变SCLC临床实践！

撰写 吉林省肿瘤医院 程颖教授团队