2018年9月20-22日，中国肿瘤界最大的盛会CSCO大会在美丽厦门召开，免疫治疗，尤其是肺癌免疫治疗的进展无疑是大会最闪耀的亮点。会议期间，吉林省肿瘤医院程颖院长对纳武利尤单抗（欧狄沃）的CheckMate 227研究结果做了报告，肿瘤资讯有幸于报告结束后采访到程院长，请她就CheckMate 227研究的相关内容作更深一步的解读与展望。

程颖 教授 博士研究生导师

吉林省肿瘤医院院长

吉林省肿瘤研究所所长

吉林省抗癌协会理事会理事长

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会委员

全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员

国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委

CheckMate 227研究结果解读

CheckMate 227是一项随机对照、开放性III期临床研究，主要研究目的是比较含铂双药化疗、单药纳武利尤单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗、纳武利尤单抗+含铂双药化疗在初治晚期或复发非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。研究分为二部分，此次大会中报道的是第一部分中高肿瘤突变负荷（TMB），即TMB≥10 mut/Mb人群的结果。

共299例TMB≥10 mut/Mb的晚期或复发性NSCLC患者纳入分析，纳武利尤单抗+伊匹木单抗和含铂化疗二组的中位PFS分别为7.2个月和5.4个月，免疫治疗组的PFS延长了1.8个月，而且无论PD-L1表达如何，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组均较化疗组患者的PFS获益更多。除此之外，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的ORR和1年DOR率达到45.3%和68%，而化疗组只有26.9%和25%，1年DOR率从25%提升到68%，体现双免疫治疗给疾病带来更深度缓解。另外纳武利尤单抗+伊匹木单抗组患者的生活质量也优于化疗组，治疗相关不良事件发生率较低，主要毒性反应包括皮疹、腹泻、疲乏和免疫相关副反应。上述结果明确提示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗可以作为高TMB晚期NSCLC患者的一线治疗新选择，也进一步证实TMB可作为晚期NSCLC免疫治疗选择的独立标志物。

CheckMate 227研究

为筛选免疫治疗获益人群带来的启示

目前对高TMB界值的认定并不统一，如果把TMB≥20作为高TMB标准，那么高TMB肺腺癌只有12.3%，鳞癌只有11.3%，如果根据CheckMate 568、012和026研究，把高TMB标准界定为≥10，那么在CheckMate 227研究中，初治晚期NSCLC中高TMB者占44%。

近年中国肺癌患者进行TMB检测的研究在增加。例如，2018年ASCO大会上有一项研究报告，应用癌症基因芯片对599例中国肺腺癌组织样本进行检测，TMB平均水平为7.29 mut/Mb,另有研究采用381 panel基因检测 582例肺癌，中位TMB为4.84mut/Mb。未来随着NGS技术的进一步成熟和广泛应用，中国人群TMB的临床数据会越来越多。

近年有关预测免疫检查点抑制剂疗效标志物的研究越来越多，目前比较成熟的指标有PD-L1、TMB和MSI。在肺癌研究中应用最多的是PD-L1和TMB，二者是相对比较独立的2个预测疗效因素，研究显示二者无显著相关性。目前采用TMB预测PD-1抗体疗效的研究很多，包括CheckMate系列研究中均得到了广泛应用，但所有有关TMB预测疗效的数据均是回顾性的（只有CheckMate227研究中TMB是preplanned的预测指标），因此如果未来要将TMB作为免疫靶向治疗的标志物，需要更多的前瞻对照随机研究的确认。TMB检测也存在一定缺陷，包括检测所需组织相对较多，需要大panel二代测序才能更好的检测，花费较多，耗时较长，因此在将TMB转化应用到临床前需要对其进行更深入研究。2018 CSCO肺癌指南中推荐了TMB检测，但因为前瞻性数据尚待补充，只作为III级推荐。

展望IO联合治疗应用前景

CheckMate 227研究表明纳武利尤单抗+伊匹木单抗可以作为高TMB晚期NSCLC的一线治疗新选择，中位PFS较单纯化疗延长2个月，1年PFS率是化疗组的3倍，降低42%疾病进展风险，ORR是化疗组的近2倍， DOR是化疗组的3倍，而且纳武利尤单抗+伊匹木单抗患者报告的结果也明显优于化疗组。不过CheckMate 227研究的OS数据目前还不成熟。

除了关注疗效外，治疗毒性同样需要重视。二组患者的所有级别的AE有相似之处，但纳武利尤单抗+伊匹木单抗组治疗相关AE导致停药的比例是化疗组2倍，分别为3%和1.5%，常见AE包括皮肤、内分泌、胃肠道、肝脏、肾脏和过敏反应等， AE发生时间2-15周不等，但多数AE在10周内恢复。

目前晚期NSCLC一线免疫治疗在研项目非常多，包括IO间联合，IO联合化疗、IO联合抗血管生成药物以及三药、四药的联合，究竟哪种治疗方式更好，患者获益更多，毒性反应更少，更符合经济药效学，目前仍不清楚。肺鳞癌的一线治疗中，化疗联合免疫治疗，PFS和OS显著提高。腺癌的一线治疗中，研究显示，免疫治疗联合化疗中位OS可达20个月。同时还有四药联合的研究提示良好的疗效结果。，以上治疗组合可能代表了未来免疫靶向联合治疗的选择，期待更多研究结果的出现，以更好的指导临床实践。

来源：肿瘤资讯