KEYNOTE-407中国扩展研究最终分析公布，进一步支持帕博利珠单抗联合化疗作为晚期肺鳞癌患者一线治疗方案。

2021年世界肺癌大会（WCLC）于9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开，作为肺癌领域最具影响力的会议之一，会上公布了大量肺癌相关的最新学术前沿成果。当地时间9月8日，吉林省肿瘤医院程颖教授报告了帕博利珠单抗加化疗治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的KEYNOTE-407中国扩展研究最终分析结果（摘要号：P17.01）。对此，医学界肿瘤频道有幸邀请到程颖教授对该研究结果以及肺鳞癌的治疗现状和未来探索方向进行了深入解读。

研究题目

WCLC公布KEYNOTE-407中国扩展研究最终分析：帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌，OS达30.1个月！

KEYNOTE-407研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，比较帕博利珠单抗或安慰剂联合白蛋白紫杉醇/紫杉醇+卡铂方案一线治疗转移性鳞状NSCLC的有效性和安全性，主要研究终点是总生存（OS）和无进展生存（PFS），次要研究终点是客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性，探索性终点包括第二次无进展生存（PFS2）等指标。

①KEYNOTE-407全球队列

KEYNOTE-407全球队列在2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议进行了中期分析，首次报道了PFS和OS数据，中位随访时间为7.8个月，结果显示，与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗显著改善了患者的PFS和OS。该结果于2018年9月发表在《新英格兰医学杂志》，2018年10月美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的适应证。

在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议报道了最终分析结果，中位随访时间为14.3个月，结果显示，PFS（8.0个月vs 5.1个月，HR 0.57）和OS（17.1个月vs 11.6个月，HR 0.71）持续获益，并首次报道了PFS2结果，两组的PFS2分别为13.9个月和9.1个月，说明即使研究允许化疗组进展后交叉给予帕博利珠单抗治疗，一线帕博利珠单抗联合化疗仍具有更长的PFS2，研究结果支持一线使用免疫治疗。

在今年欧洲肺癌大会（ELCC）上，KEYNOTE-407研究公布了3年随访数据，中位随访时间为40.1个月，帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组3年OS率分别为29.7%和18.2%，免疫联合化疗初步显示了长期生存获益。

②KEYNOTE-407中国扩展研究

在KEYNOTE-407研究全球队列中，仅纳入了少量的中国患者（n=15），为了在中国获批适应证，在中国人群中进行了扩展队列研究。在2019年11月23日ESMO Asia会议，程颖教授代表中国13家研究中心报道了中国人群的数据，共入组125例患者，其中包括全球队列中15例患者和中国扩展队列110例患者。中位随访时间为10.4个月，两组达到OS的事件数分别为24.6%和46.7%，PFS的事件数分别为63.1%和90.0%。结果显示，中国人群与全球人群数据对比，OS和PFS结果整体上与全球数据基本保持一致。在降低疾病的死亡风险方面，中国扩展队列研究和全球队列研究OS的HR值分别为0.44和0.71，帕博利珠单抗联合化疗在中国人群有更好的总生存获益趋势。

基于这样的研究结果，在KEYNOTE-407中国扩展研究结果公布2天后国家药品监督管理局（NMPA）就批准了帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗转移性鳞状NSCLC的适应证，开启中国肺鳞癌免疫一线治疗新时代。

今年世界肺癌大会（WCLC）上，KEYNOTE-407中国扩展研究报道了方案规定的最终分析结果。中位随访时间为28.1个月，安慰剂组后续有65%的患者接受了免疫治疗，免疫联合治疗组仍显示了具有持续的OS获益，两组的OS分别为30.1个月和12.7个月。本次会议也首次报道了两组患者2年的OS率，两组2年OS率分别为56.9%和31.7%，2年PFS率分别为24.2%和3.3%，免疫联合化疗组均显著的优于安慰剂联合化疗组。

KEYNOTE-407中国扩展研究OS结果

KEYNOTE-407中国扩展研究PFS结果

无论患者的PD-L1表达状态如何，免疫联合化疗组均具有显著的OS获益，且随访时间延长，并没有发现新的安全事件。

KEYNOTE-407中国扩展研究关键亚组OS结果

KEYNOTE-407中国扩展研究关键亚组PFS结果

这是目前中国肺鳞癌患者最长随访时间的免疫联合化疗一线治疗数据，结果证实免疫联合化疗可以获得长期生存获益，进一步支持帕博利珠单抗联合化疗作为晚期肺鳞癌患者一线治疗方案。

填补空白！帕博利珠单抗联合化疗为中国肺鳞癌患者带来长生存的曙光

在我国，肺鳞癌患者约占NSCLC的30%左右，鳞癌的治疗策略与腺癌差异较大，鳞癌极少有靶向治疗的机会，一线也无法应用抗血管生成治疗。因此，长期以来，晚期鳞癌患者的治疗仍然是以化疗为主，但总体上化疗疗效十分有限，中位生存时间仅有8-12个月。因此，亟需有效的治疗手段改善晚期肺鳞癌患者的生存状态。

KEYNOTE-407中国扩展研究是第一个在中国肺鳞癌人群进行免疫联合化疗的临床研究，基于此项研究结果，NMPA批准了第一个肺鳞癌一线免疫联合化疗的适应证，中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌指南也将帕博利珠单抗联合紫杉醇/卡铂作为晚期肺鳞癌患者一线治疗的I级推荐（IA类证据）。

KEYNOTE-407是目前肺鳞癌领域一线免疫联合化疗方案随访时间最长的III期临床研究，也是目前唯一具有成熟的OS数据并显示生存获益的免疫联合化疗的临床研究。KEYNOTE-407研究实现了肺鳞癌免疫一线治疗全人群的覆盖，无论PD-L1表达状态如何，免疫联合化疗均具有显著的生存获益。因此，帕博利珠单抗联合化疗是临床实践中肺鳞癌患者一线治疗的优选方案。KEYNOTE-407中国扩展研究填补了近二十年来中国晚期肺鳞癌治疗史的空白，极大地改善了中国晚期肺鳞癌患者的生存现状，让晚期肺鳞癌患者也看到了长期生存的曙光，开启中国肺鳞癌免疫一线治疗新时代，成为肺鳞癌治疗史上的里程碑事件。

晚期肺鳞癌一线治疗，根据PD-L1表达水平合理选择免疫治疗策略

近年来，免疫治疗在肺癌领域快速发展，已经成为驱动基因阴性患者不可或缺的治疗手段。肺癌免疫一线治疗通常根据PD-L1的表达水平合理选择免疫治疗策略，根据PD-L1的表达水平可将患者分为高表达（PD-L1≥50%）、低表达（PD-L1 1%-49%）和表达阴性（PD-L1＜1%）三类人群，目前晚期肺鳞癌一线治疗方案在我国获批的有免疫单药治疗和免疫联合化疗两种治疗策略。

①PD-L1高表达人群

对于PD-L1高表达人群，KEYNOTE-024研究最早证实帕博利珠单抗单药治疗NSCLC可以改善OS。该研究免疫治疗组和化疗组鳞癌患者的比例分别为18.8%和17.9%，PFS的HR值在鳞癌和非鳞癌患者中分别为0.35和0.55，免疫单药治疗在鳞癌患者中获益显著，更新的随访数据显示免疫单药治疗NSCLC的5年OS率达31.9%。

IMpower110（免疫治疗组和化疗组鳞癌患者比列分别为25.2%和23.5%）和EMPOWER-Lung1（免疫治疗组和化疗组鳞癌患者比列分别为43.1%和43.2%）两项III期研究再次验证了阿替利珠单抗和cemiplimab单药治疗可以改善PD-L1高表达人群的生存。

目前，NMPA批准了帕博利珠单抗和阿替利珠单抗可以用于PD-L1高表达人群的一线治疗。然而，对于PD-L1高表达人群，免疫单药治疗是否已经足够，或者免疫联合化疗能否更胜一筹，目前尚缺乏前瞻性研究比较两种治疗策略的优劣。在临床实践中，如果患者的肿瘤负荷较大，而且体能状态较好，对于PD-L1高表达人群也会考虑给予患者免疫联合化疗的治疗策略。

②PD-L1表达为1%-49%的人群

对于PD-L1表达为1%-49%的人群，基于KEYNOTE-042的研究结果，帕博利珠单抗单药治疗的适应证扩大到PD-L1≥1%的人群。该研究中免疫单药组和化疗组鳞癌患者的比例分别为38%和39%，研究结果证实对于PD-L1低表达人群免疫单药也是可以选择的治疗策略，但是亚组分析提示PD-L1≥1%人群OS的获益主要来源于高表达人群。

在PD-L1低表达人群中，选择免疫单药还是免疫联合化疗的策略，目前也尚缺乏两种治疗策略头对头比较的临床研究。今年ASCO会议一项研究汇总了FDA获批的免疫联合化疗和免疫单药治疗的8项III期研究数据，共2108名患者纳入分析（PD-L1 1%-49%），探索免疫联合化疗对比免疫单药的有效性，两组肺鳞癌患者的比列分别为23%和37%。结果显示，与免疫单药治疗的患者相比，接受免疫联合化疗患者具有更长的PFS和OS，研究结果支持在PD-L1低表达人群中，免疫联合化疗是更为优选的治疗策略。但是，如果患者的体能状态较差，不能耐受化疗或者不愿意接受化疗，帕博利珠单抗单药治疗也是可以选择的治疗策略。

③PD-L1阴性或PD-L1状态未知的人群

对于PD-L1阴性或PD-L1状态未知的人群，基于KEYNOTE407研究结果，帕博利珠单抗联合化疗可以改善患者的PFS和OS；此外，在RATIONALE 307和ORIENT 12两项III期研究中，也证实了替雷利珠单抗和信迪利单抗联合化疗也可以改善肺鳞癌患者的PFS，OS数据尚不成熟。因此，对于PD-L1阴性人群或PD-L1状态未知人群，应该给予免疫联合化疗的治疗策略。

未来NSCLC免疫治疗仍需多方向探索

免疫治疗推动NSCLC进入了一个全新的时代，从晚期肺癌的二线治疗到一线治疗，再到局晚期肺癌的巩固治疗，免疫治疗均大获成功并改变了临床实践，对于早期肺癌的新辅助治疗和辅助治疗近期也展现了良好的疗效，有望再次改写肺癌的治疗格局。但是，免疫治疗也有很多问题悬而未决，未来仍需要进一步探索。

首先，需要探索如何进一步优化免疫治疗策略。目前，多种免疫治疗模式获批晚期NSCLC的一线治疗，包括免疫单药、免疫联合化疗、免疫联合化疗及抗血管治疗、双免疫联合治疗，以及双免疫联合短程化疗；同时，仍有很多新型的免疫靶点药物正在探索中，包括作用于免疫检查点共抑制性受体（LAG3、TIM3、BTLA、TIGIT等）、协同刺激分子（CD137、OX40、CD40、GITR等）以及作用于肿瘤微环境中的免疫细胞（MDSCs、Tregs）等新型免疫药物，双克隆抗体、CAR-T疗法、抗体偶联药物、细胞因子以及癌症疫苗等研究也在如火如荼开展。未来，如何合理的选择免疫治疗策略，需要根据患者的肿瘤免疫分型（分为免疫炎症型、免疫豁免型、免疫沙漠型）以及肿瘤微环境特征，采取精准的免疫联合治疗策略。

其次，需要进一步探索免疫治疗的优势人群，寻找免疫治疗的生物标记物仍然是未来研究的重点。除了PD-L1和肿瘤突变负荷（TMB），肿瘤微环境中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的密度、表型和多样性、免疫抑制的生物标志物（如LAG-3、Tregs、MDSCs等）、肿瘤基因组特征（正向基因：KRAS、P53、DDR、PBRM1；负向基因：EGFR、ALK、STK11、PTEN、B2M、JAK1/2）、患者胚系遗传因素（如HLA-I类多样性、HLA-I类等位基因LOH等）、新抗原克隆性、T细胞炎性微环境和宿主肠道微生物等众多生物标志物与NSCLC免疫治疗疗效的相关性也正在探索中。未来，需要汇集多个维度数据，建立预测免疫治疗疗效的模型，给予患者个体化的免疫治疗策略。

再次，需要进一步了解免疫治疗的耐药机制，克服免疫治疗耐药。免疫治疗一部分患者会产生持久的免疫应答反应，但是绝大部分患者会发生原发性或继发性耐药，免疫治疗后的耐药机制受多种因素影响，目前了解的免疫治疗的耐药机制主要分为三个方面：肿瘤内部相关耐药机制、肿瘤细胞外部耐药机制和宿主相关因素。肿瘤内部相关耐药机制包括某些驱动基因的活化、抑癌基因失活、肿瘤突变负荷及新抗原降低、肿瘤抗原递呈能力下降、PD-L1表达变化、WNT/β-catenin信号通路持续激活、IFNγ信号缺失等机制；肿瘤细胞外部耐药机制即免疫微环境方面，指除外肿瘤细胞，肿瘤微环境内与免疫抑制功能相关的细胞成分及细胞因子成分增加；此外，其他方面如宿主相关因素也会影响免疫抑制剂的疗效，主要包括身体免疫状态、肠道菌群种类以及抗生素或激素药物使用等。目前对于耐药机制仍缺乏深入挖掘，未来，需要在对免疫学深入研究的基础上，了解免疫治疗耐药的内在生物学机制，从根本上逆转免疫治疗的耐药，让免疫治疗真正实现治愈肺癌。

专家简介

程颖教授

一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记

吉林省癌症中心主任

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员

国家卫生计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：程颖教授