5月14日，阿得贝利单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌的CAPSTONE-1研究重磅发表于《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology）杂志。

阿得贝利单抗是恒瑞医药自主研发的人源化抗PD-L1 IgG4单克隆抗体，可特异性结合PD-L1分子，阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活免疫系统的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。

由吉林省肿瘤医院程颖教授和中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头发起，全国47家医院参与的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期研究——CAPSTONE-1研究，评估了阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效和安全性。此次在《柳叶刀·肿瘤学》发表的结果显示，相较于化疗对照组，阿得贝利单抗联合化疗可显著改善患者的总生存期（15.3个月对比12.8个月），且安全性良好。这一出色数据充分展现了中国学者和中国创新药的风采。

为此，本报特邀程颖教授接受专访，深度解读CAPSTONE-1研究的亮点所在，以及其对于中国小细胞肺癌临床实践的影响。

专家简介

程颖 教授

一级教授，博士研究生导师，

博士后工作站导师，享受国务院特殊津贴，

卫生部突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记

吉林省癌症中心主任

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤

临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员

国家卫健委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委

论坛报：阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的CAPSTONE-1研究在刚刚结束的2022年AACR大会上口头报告了主要研究结果，仅仅相隔1个月时间该研究成果就全文在线发表于Lancet Oncology杂志，请您谈谈，该研究成果有何亮点和意义使其得到国际学术界的广泛认可？

程颖教授：CAPSTONE-1研究是首个我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌获得生存期显著改善的随机对照III期研究，亮点颇多。

首先，该研究是首个针对中国广泛期小细胞肺癌患者免疫一线治疗的III期研究，也是目前已公布结果的、样本量最大的中国小细胞肺癌免疫治疗数据，疗效和安全性数据源自中国患者。目前，国际上有两项PD-L1单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌III期临床研究取得成功（IMpower133、CASPIAN），一项PD-1单抗III期研究失败（KEYNOTE-604），阿得贝利单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌研究结果的公布，进一步增强了人们对于PD-L1抑制剂在小细胞肺癌治疗中价值的认可和信心，也体现了中国研究者对小细胞肺癌治疗领域的重要贡献。

其次，研究药物阿得贝利单抗是我国民族药企恒瑞医药自主研发的人源化PD-L1单克隆抗体，与已在小细胞肺癌获得适应症的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗相比具有不同的抗体结合表位，而且阿得贝利单抗在亲和力、受体占有率方面也具有优势。

再者，研究结果尤为亮眼，CAPSTONE-1研究结果不仅证实阿得贝利单抗联合化疗可使广泛期小细胞肺癌患者有显著的OS获益，其中位OS更是达到了15.3个月，与安慰剂联合化疗相比延长2.5个月，可以降低28%的死亡风险，这也刷新了免疫药物一线治疗广泛期小细胞肺癌的总生存纪录。此外，阿得贝利单抗组在PFS，ORR，DOR方面也获得了优异的结果，同时具有良好的安全性。

CAPSTONE-1研究是PD-L1抑制剂联合化疗在中国广泛期小细胞肺癌人群中疗效的有力印证，该研究得到了国内外同行的广泛关注和认可，在4月13日AACR会议上进行了口头报告前，4月8日已被国际肿瘤领域顶级杂志Lancet Oncology接收，仅相隔1个月时间即全文在线发表，不仅进一步彰显了中国研究者、民族药企的研究实力，也侧面反映出国外同行专家对中国原创研究科学性和在小细胞肺癌治疗领域所做出贡献的认可。

论坛报：广泛期小细胞肺癌一线免疫治疗领域，已经有IMpower133和CASPIAN研究相继取得了阳性结果，请您谈谈CAPSTONE-1研究与IMpower133和CASPIAN研究的异同，以及对于中国小细胞肺癌临床实践的指导意义。

程颖教授：CAPSTONE-1研究和IMpower133、CASPIAN研究都是PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的随机对照III期研究。与IMpower133相似，CAPSTONE-1研究为随机双盲、安慰剂对照研究，而CASPIAN研究是开放标签的随机对照研究，试验中研究者和患者是非盲状态，申办方是盲态，且为三组设计。

研究终点方面，CAPSTONE-1研究和CASPIAN研究都以OS为主要研究终点，IMpower133研究中OS和PFS为共同主要终点。

在分层因素方面，CAPSTONE-1研究采用脑转移（有 vs 无）、肝转移（有 vs 无）、LDH水平（正常vs升高）进行分层，IMpower133研究的分层因素包括性别、ECOG PS评分和是否存在脑转移，而CASPIAN研究则以化疗方案顺铂还是卡铂进行分层。

对于化疗方案的规定，CAPSTONE-1研究和CASPIAN研究为4-6个周期，而IMpower133则规定为4周期。另外与IMpower133和CASPIAN研究不同的是，CAPSTONE-1研究阿得贝利单抗巩固治疗最多2年，对小细胞肺癌免疫治疗最佳治疗时限进行了初步的探讨。

CAPSTONE-1研究的成功进一步增强了人们对免疫一线治疗的信心，也打破了中国小细胞肺癌免疫治疗被国外药物垄断的窘境，让中国小细胞肺癌患者拥有了更多的治疗选择。阿得贝利单抗作为民族原研创新药物，待其日后上市无论是在性价比、可及性还是未来医保政策方面都较国外药物有更大优势。

同时，我们正在进行该药物在局限期小细胞肺癌、联合PARP抑制剂等方面的探索，CAPSTONE-1研究的成功也为这些在研的研究注入了一剂强心剂，也将引领更多的民族原研免疫药物治疗在小细胞肺癌领域开展研究，未来给中国小细胞肺癌患者带来更多、更好、更经济的治疗选择。

论坛报：CAPSTONE-1研究：阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌，中位OS达15.3个月（vs 化疗 12.8个月，HR 0.72 p＝0.0017），2年生存率达31.3%（vs化疗 17.2%），请您谈谈，该研究能够取得如此卓越总生存期结果的原因是什么？这一生存数据对于小细胞肺癌患者有何临床意义？

程颖教授：广泛期小细胞肺癌作为难治的、高侵袭性的肺癌亚型，中位生存时间在过去的30余年间一直徘徊在8-10个月之间，直到IMpower133研究阿替利珠单抗联合化疗才让OS超过了一年的大关，随后CASPIAN研究度伐利尤单抗联合化疗刷新小细胞肺癌OS的纪录达到13.0个月。

CAPSTONE-1研究使广泛期小细胞肺癌的OS再次攀高达到15.3个月，而且大约有1/3的患者生存可以超过2年，较CASPIAN研究的2年OS率提高近10个百分点，这一卓越的结果证实，与国际PD-L1抑制剂具有不同的抗体结合表位的、我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗在广泛期小细胞肺癌具有不凡的疗效。

另外CAPSTONE-1研究中阿得贝利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别有61.3%和73.7%的患者接受后续的抗肿瘤治疗，与IMpower133和CASPIAN研究相比接受后续抗肿瘤治疗的比例更高，可能是CAPSTONE-1研究阿得贝利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的OS较其他研究更长的原因。

同时，尽管阿得贝利单抗联合化疗组相较安慰剂联合化疗组接受后续治疗的比例更低，但依然观察到了一线联合治疗组更显著的生存获益，进一步支持阿得贝利单抗一线治疗为广泛期小细胞肺癌患者带来的临床获益。

论坛报：CAPSTONE-1研究：阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌，中位PFS达5.8个月，相较于化疗组显著降低患者疾病进展风险达33%（ HR 0.67 p＜0.0001），1年PFS率达19.7%（vs化疗 5.9%），请您谈谈，无进展生存期的改善对于广泛期小细胞肺癌患者有何临床意义？

程颖教授：小细胞肺癌一线治疗进展后二线治疗选择非常有限，而且二线治疗中铂类敏感患者的ORR在30-40%，铂类耐药患者的ORR仅在15%左右，因此提高广泛期小细胞肺癌一线治疗的PFS，延缓疾病进展至关重要。

虽然几项研究证实PD-L1抑制剂联合化疗能够改善广泛期小细胞肺癌的OS，但对PFS没有获得一致的结果。IMpower133研究中阿替利珠单抗联合化疗和安慰剂联合化疗的PFS分别为5.2个月和4.3个月，降低23%的疾病进展风险，提示阿替利珠单抗可以改善PFS，而CASPIAN研究度伐利尤单抗联合化疗和化疗中的PFS分别为5.1和5.4个月，并没有带来PFS的获益。

CAPSTONE-1研究中阿得贝利单抗联合化疗相较化疗组可以显著的延长PFS，中位PFS达到5.8个月，可以显著降低疾病进展风险达33%，而且1年的PFS率是对照组的3倍多，证实广泛期小细胞肺癌中免疫联合化疗PFS的获益可以转化为OS的获益。同时，CAPSTONE-1研究中，阿得贝利单抗组PFS曲线在2年后表现的非常平稳，不仅体现了阿得贝利单抗一线治疗的长期拖尾效应，同时也在一定程度上印证了试验设计中阿得贝利单抗巩固治疗最长2年的停药策略。

论坛报：请您介绍下，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的安全性数据。

程颖教授：安全性是评价一种治疗方案是否具有良好应用前景的重要考量因素。在全部治疗相关AE和≥3级治疗相关的AE方面，阿得贝利单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组发生率相似的，常见的≥3级AE主要为血液学毒性，与IMpower133和CASPIAN研究也是相似的。在免疫相关的毒性方面，阿得贝利单抗irAE发生率介于阿替利珠单抗和度伐利尤单抗之间，阿得贝利单抗1-2级常见irAEs包括：甲状腺功能降低：21 例(9%)；肝功能异常：17例 (7%)，皮肤反应：12例 (5.2%)；甲状腺功能亢进：9 例(3.9%)；肺炎：5 例(2.2%)，3种药物常见的irAEs也是相似的。

论坛报：CAPSTONE-1研究亚组分析显示，PD-L1表达与阿得贝利单抗联合化疗疗效无相关性，请您谈谈该结果的临床意义，以及未来可能开展的一些生物标志物的探索方向。

程颖教授：免疫治疗虽然改善了广泛期小细胞肺癌的生存，但是目前生存的获益仍然有待进一步提升，而明确能够从免疫一线治疗中获益的人群是关键。

PD-L1表达作为免疫治疗常用的标志物，在非小细胞肺癌中证实能够预测免疫治疗的疗效，但在小细胞肺癌中无论是IMpower133和CASPIAN研究，还是CAPSTONE-1研究，发现PD-L1表达与小细胞肺癌免疫治疗的疗效没有显著的相关性，提示小细胞肺癌免疫治疗获益人群的探索既要从以往免疫治疗标志物中寻找，也需要针对小细胞肺癌的特点另辟蹊径。

最近研究发现小细胞肺癌根据关键转录因子表达的差异可以分为不同亚型，其中不表达ASCL1、NEUROD1，POU2F3 3种转录因子的炎症型小细胞肺癌（I亚型）高表达免疫相关基因，有更多的免疫细胞浸润，基于IMpower133的回顾性分析中也看到I亚型患者从免疫联合化疗中获益更显著，而I亚型接受化疗与其他亚型没有显著差异，提示I亚型可能是小细胞肺癌免疫治疗的预测标志物，这一发现在CASPIAN研究小部分数据的回顾性研究分析中也获得了证实，提示I亚型作为小细胞肺癌免疫治疗的预测标志物值得在大样本的前瞻性研究中探索。

ctDNA取材方便，可以动态反应肿瘤的变化，已经成为预测疗效的潜在标志物，最近度伐利尤单抗联合tremelimumab治疗复发小细胞肺癌的小样本II期研究探索了ctDNA与免疫治疗疗效的相关性，研究发现，基线低水平ctDNA的患者更有可能获得PR或SD，OS更长，治疗后ctDNA下降的患者有更长的OS，提示ctDNA可以作为评估广泛期小细胞肺癌患者治疗应答的替代标志物，值得进一步探索。

此外，免疫治疗涉及多个环节，多种成分，错综复杂，也需要综合评估多项指标才能更加精准的预测小细胞肺癌免疫治疗的疗效。

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